亿正策略南科大姬生健课题组在RNA修饰调控神经发育、功能和衰老领域取得系列研究进展

近日，南方科技大学生命科学学院神经生物学系副教授姬生健课题组在RNA修饰调控神经系统发育、功能和衰老的作用领域取得一系列进展亿正策略，相关成果分别发表在学术期刊 PLOS Biology、Development、Aging Cell 上。

RNA转录后修饰在神经系统发育和功能中发挥着重要作用。迄今为止，已鉴定出超过150种不同的RNA转录后修饰。高通量测序方法揭示了包括N⁶-甲基腺苷（m⁶A）、5-甲基胞嘧啶（m⁵C）、N¹ -甲基腺苷（m¹A）和假尿苷（ψ）在内的多种 mRNA 修饰在多种生物中的动态“表观转录组”图谱。姬生健课题组一直致力于探索RNA修饰在神经系统发育、功能和衰老中的作用，并取得一系列研究进展和成果，迄今已在该领域先后发表了9篇研究论文，是国际上该领域最重要的实验室（之一）。

m⁵阅读器 Ybx1 通过促进祖细胞周期进程调控胚胎大脑皮层神经发生

5-甲基胞嘧啶（m⁵C）作为真核细胞中最丰富的RNA修饰之一，逐渐被证实是RNA代谢调控的一种关键形式，并参与众多细胞过程，但其在神经发育中的作用仍基本未被探索。姬生健课题组研究发现，m⁵C阅读蛋白（reader) Ybx1 在神经系统发育的不同阶段发挥重要作用。

研究表明，在胚胎发育的早期阶段，Ybx1 通过调控皮层神经祖细胞的细胞周期进展，从而在胚胎皮层的正常发育过程中发挥重要作用。研究人员发现发育中胚胎大脑皮层中 m⁵C 阅读蛋白 Ybx1 表达水平较高。为阐明其在皮层发育中的作用，他们在胚胎皮层神经干细胞（NSCs）中对 Ybx1 进行了敲除，发现 Ybx1 的条件性敲除（cKO）会导致实验动物围产期死亡，并伴有皮层发育异常。进一步的分析显示，缺乏 Ybx1 的皮层祖细胞增殖和分化能力受损。随后的多组学分析确定了 Ybx1 的靶标 mRNA，这些 mRNA 编码关键的细胞周期调控蛋白，最终都汇聚到细胞周期蛋白D2（Ccnd2）上。研究人员发现 Ybx1 可调节其靶标转录本的稳定性。随后通过子宫内电穿孔技术对 Ybx1 靶标进行敲低和过表达实验均证实，这些靶标介导了 Ybx1 对神经前体细胞增殖和分化的调控作用。深入的研究分析显示，Ybx1 条件性敲除后，胚胎皮层祖细胞的G1期向S期转换受到了阻滞。本研究强调了 m⁵C 阅读蛋白 Ybx1 在促进胚胎皮层祖细胞细胞周期进程中的关键作用，这对皮层的正常发育至关重要。

图1. Ybx1调控皮层神经祖细胞的细胞周期进展的模型

该项研究结果发表在著名学术期刊 PLOS Biology 上，题为“The m5C reader Ybx1 regulates embryonic cortical neurogenesis by promoting progenitor cell cycle progression”。

南科大神经生物学系博士后张建为论文的第一作者，姬生健为该论文的通讯作者。南科大为论文唯一单位。

Ybx1 通过调控轴突中的局部翻译从而控制轴突生长亿正策略

研究人员发现，Ybx1 在出生后神经发育阶段调控海马齿状回（Dentate gyrus，DG）颗粒细胞（Granule cell，GC）的轴突生长。敲除 Ybx1 后，苔藓纤维（Mossy fiber）长度显著缩短，并影响短期记忆能力。此外，他们发现 Ybx1 在外周神经系统的发育中也发挥着重要作用。Ybx1 mRNA在背根神经节（Dorsal root ganglion, DRG）的神经元轴突中高表达，并且可以进行局部翻译进而促进轴突生长。进一步研究发现，Ybx1 通过调控轴突中 Ttl 和 Mmp24 mRNA 的局部翻译从而控制DG的GC细胞以及DRG神经元的轴突生长。m5C阅读器蛋白 Ybx1 通过调控其靶 mRNA 的局部翻译从而控制轴突生长可能是中枢神经元和外周神经元的轴突生长的一个保守机制。

该项研究结果发表在经典发育生物学期刊 Development 上, 题为“The m5C reader protein Ybx1 promotes axon growth by regulating local translation in axons”。

南科大神经生物学系研究助理教授余君、2024届本科毕业生张彦博（现为斯坦福大学在读博士生）以及博士后张建为论文共同第一作者，姬生健和余君为该论文的共同通讯作者。南科大为论文唯一单位。

Ythdf2 缺失可保护衰老视网膜免受视网膜神经节细胞树突萎缩及视力下降的影响

姬生健课题组在之前的研究中发现，在视网膜神经发育阶段，m6A 阅读器蛋白 YTHDF2 是视网膜神经节细胞树突发育和保护的负调控因子（Niu et al., eLife, 2022)。但是，m6A 修饰及其阅读器蛋白 YTHDF2 是否在与年龄增长相关的视网膜神经退行性变和视力丧失的过程中发挥作用还尚不清楚。课题组最新的研究显示，Ythdf2 敲除后，视网膜神经节细胞树突的发育表型无法维持至成年期。然而，YTHDF2 的缺失可显著缓解衰老导致的树突面积和复杂性下降，并提升视动反应能力。机制研究发现在衰老视网膜中，Ythdf2 的敲除破坏了其靶 mRNA 的去稳定化过程，提高了其靶 mRNA（包括 Hspa12a 和 Islr2）的表达水平，从而降低了衰老动物模型视网膜树突萎缩和视力丧失的程度。尽管 YTHDF2 的靶 mRNA 如何保护衰老视网膜神经退行变性的确切机制仍需进一步研究，然而 m6A 修饰及其阅读器蛋白对基因表达的表观转录组调控可以作为与衰老相关的视力下降的潜在治疗靶点。